Iskolánk nagymúltú intézmény, melynek története, megalapítása a XIX-XX. század fordulójára tehető.
Nagyváradon már a XIX. század végén megfogalmazódott egy református lánynevelő intézet létrehozásának az igénye. Az egyházi és városi elöljárók fontosnak találták, hogy a megyeszékhelyen olyan tanintézményt létesítsenek, amely közadakozásból a bihari régió nőnevelésének ügyét szolgálja. 1883-tól kezdődően már megindult a közadakozás, ugyanakkor olyan határozat született, melynek értelmében először egy lányinternátust építenek fel, melyet a későbbiekben a tanintézmény kialakítása is követni fog.
Ritoók Zsigmond nagyváradi egyházmegyei főgondnok, ügyvéd, a királyi tábla elnöke minden erejével és befolyásával a tanítóképző intézet létrehozását támogatta. Így, a nemes ügy érdekében felajánlotta a vármegyeházával szemben levő telkét az internátus megépítésére, amely 1897 szeptemberére készült el a Nagysándor utcában. Gyarmathy Kamilla okleveles polgári iskolai tanítónő volt az intézet első igazgatója. Mivel az intézmény indulásától kezdve hiánypótlónak bizonyult, anyagiakban pedig folyamatosan gyarapodott, 1899-ben a fenntartók a leányiskola felépítését fontolgatták. A további adakozások lehetővé tették, hogy az egyemeletes saroképület mellé felépüljön egy hátsó, kétemeletes szárny is a váradi református egyház telkén.
A kitartó munkálatok eredményeképpen az iskola először 1905. szeptember 5-én nyitotta meg kapuit növendékei előtt Nagyváradi Református Tanítóképző Intézet néven. A Tiszántúli Egyházkerület engedélyezte az iskola, az internátus, illetve egy gyakorló elemi megnyitását. Az első tanévben mindössze 36 lány kezdte meg tanulmányait a képzőben, amelyek közül csak 6 volt váradi, a többi 30 vidéki. Az iskola néhány év alatt virágzó intézmény lett, ahova az alföldi, partiumi családok bizalommal adták gyermekeiket. A diákok mellett a tanárokat is vonzotta a tanítóképző. Megbecsülésnek számított, ha valakit ide meghívtak tanárnak. Első igazgatója Sáfrány Lajos, a Debreceni Református Tanítóképző pedagógusa volt. Az intézetet a Tiszántúli Egyházkerület pártfogolta, fenntartói a Bihari, Érmelléki és a Szalontai Egyházmegyék voltak.
1905-1914 között számos fejlődésen ment keresztül az tanintézmény. Az I. világháború alatt ugyan katonai kórház működött az épületben, a tanítás mégsem szünetelt ebben az időszakban sem. Minden nehézség ellenére a tanórákat a díszteremben és az internátus épületében tartották. A növendékek jótékonykodtak, adományoztak, hasznos dolgokat készítettek a harcoló katonák és a sebesültek számára. 1905-1918 között összesen 305 tanuló szerzett tanítónői oklevelet. Ezek közül a többség magyar anyanyelvű volt, de német és román anyanyelvű diákok is voltak, akik 24-30 megyéből érkeztek.
Az I. világháborút követően a tanítóképző egyre inkább visszafejlődésre volt ítélve, ugyanis a hatalomváltással felügyelete és a fenntartása kérdésessé vált. Az új egyházkerület kialakításán fáradozó testületekre súlyos anyagi nehézségek hárultak. 1920-ban, az országhatárok végleges meghatározása után 36 tanuló nem térhetett vissza az intézményben, illetve a tanárok fizetése is hónapokig elmaradt. A tanítóképzőt egyesítették a Polgári Leányiskolával, majd 1922-1923-as tanévben az iskola új nevet kapott: Şcoala Normală Reformată de Fete felirat került az épületre. 1924-ben végleg megszüntették működését.
Ezt követően, az 1930-as évek végétől, az iskola Református Leánygimnázium és Leánynevelő Intézetként működött. A tanintézmény 1940-től vette fel a Loránffy Zsuzsanna Református Leánynevelő Intézet nevet. Ekkor a tanítóképző is újra megnyitotta kapuit. A II. világháború idején ismét hadikórházzá alakult át az iskola egy része, bizonytalan körülmények között, de tovább folyt az oktatás. 1948-ig számos nehézség közepette virágzott a tanintézet, amit 1949-ben államosítottak. A kommunizmus évtizedeiben állami szakiskola működött az épületben.
Az 1989-es fordulat után nem került vissza egyházi kézbe a Nagysándor utcai intézmény, azonban az iskola Lorántffy Zsuzsanna Református Gimnázium néven 1991 szeptemberében újraindult. Tőkés László püspök úr kitartó munkájának köszönhetően kezdte meg újra működését a református tanintézmény, amelynek a ’90-es évek elején számos nehézséggel kellett megküzdenie. Saját épület hiányában az 1991-1992-es tanévben a 9-es számú Általános Iskola délutáni váltásaként kezdődhetett meg az oktatás két humán osztállyal. Az első igazgató ekkor Pásztor György volt. Az osztályfőnöki teendőket még lelkipásztorok látták el (Kovács Károly hegyközcsatári és Baracsi István biharszentjánosi lelkészek), a tanárok javadalmazását pedig teljes egészében az egyház fizette. Mivel 1991-ben hasonló helyzetben, a 9-es iskolában szerveződött újjá a római katolikus Szent László gimnázium is, a kezdetekkor még felmerült egy közös református-katolikus iskola építésének a terve is. Az 1992-1993-as tanévben már egy humán és egy reál osztály indult, aminek az Ady Endre Elméleti Líceum adott teret, a délelőtti oktatást azonban nem tudta biztosítani. A közös felekezeti iskola terve ugyan elkészült, az egyházi vezetés mégis elvetette, ugyanis 1993 januárjában az egyházkerületnek lehetőségében állt megvásárolni az egykori zsidó iskola egyik szárnyát. Ennek felújításán fáradozva a református intézmény 1994-től kezdte meg működését önálló iskolaépületben dr. Oláh Ferenc igazgató úr vezetésével. Az intézethez bentlakás is tartozott, az Arany János Kollégium. Az 1994-1995-ös tanévben teljesedett ki a gimnázium osztályok létszáma kilencediktől tizenkettedikig, az első végzős évfolyam ekkor hagyta el az iskola padjait. Ugyanebben a tanévben kezdődött el a tanári kar véglegesítése is, a teljes katedrák kialakítása. A ma már kis-Lorántffyként emlegetett épületben 10 évig folyt az oktatás.
Az iskola történetében 2003 meghatározó év volt, ugyanis a nagymúltú tanintézet 55 év után végre visszatérhetett eredeti iskolaépületébe. 2003 júliusában volt a felújított bentlakás átadása, majd októbertől Popper Cserepes Zsófia igazgatónő irányításával átköltöztek a líceumi osztályok. A 2003-2004-es tanévtől kezdődően, tanügyminisztériumi jóváhagyással elindulhatott egy első és két ötödikes osztály. Ezek az évfolyamok 2004 áprilisában költöztek át a régi iskolaépületbe. Az iskola 2005-ben immár a visszakapott eredeti épületben ünnepelhette fennállásának 100. évfordulóját. A tanintézethez tartozott sportpálya 2007-ben kerülhetett vissza a Lorántffy Gimnázium tulajdonába.